青霉素：“抗菌老将”魅力依旧
来源：光明日报客户端青霉素作为人类迈入抗生素时代的“带头大哥”，从1928年被发现到如今近一个世纪，几乎到了妇孺皆知的程度；但“抗菌界”历经多轮迭代发展之后，很多人似乎对青霉素这一“抗菌老将”产生了“审美疲劳”，甚至逐渐将其遗忘；尤其是在我国基层医院，其使用量却近年来几乎呈断崖式减少。 殊不知，在临床上，青霉素至今仍是很多感染性疾病的首选药物，作为一款经典老药，自1942年大批量应用于临床70年以来，在当前新的抗生素不断出现的行业竞争态势下，青霉素不仅魅力依旧，而且仍在不断地拓展着新的临床适用范围。 抗菌：青霉素仍然不可替代 喜新厌旧是人性的自然规律。青霉素作为一种最为“资深”的抗生素，在人类这种普遍的下意识的“趋新意识”下，在临床治疗发挥了长达70年的威力之后，就注定了它必然会被“审美疲劳”，而逐渐遭到冷落。 然而，国内外的医药学专家一直未停止过对于青霉素的相关研究。我国专家钱炳俊等科研人员2018年发表的一项研究综述披露，就青霉素的杀菌机理而言，青霉素如今仍然居于不可替代的地位。在低渗环境下，细菌会自发吸入外界的水分，发生膨胀，而细胞壁就好像是高压锅的“锁”，防止细菌炸裂。一旦细胞壁发生缺陷，细菌自然就会发生涨裂，从而死亡。但是，人体组织十分复杂，细菌在人体组织中往往处于一个等渗状态。也就是说，即使细菌的细胞壁被破坏了，也不大会发生裂解。而很有意思的是，青霉素能用其他手段防止细菌增长，并让它们死亡。因此，长期以来，青霉素类药物的杀菌机制仍是学界长盛不衰的研究热点，其抗菌效用仍然不可替代。 首选：无法撼动的抗菌地位 北京朝阳医院呼吸科主任林俊岭教授介绍说：“青霉素在临床上是一种应用范围广泛、毒性低、效率高的抗生素，虽然目前‘抗生素家族’已经有了很多新成员，但作为资格最老的抗生素，青霉素的抗菌地位仍然是无法撼动的。” 林俊岭教授进一步解释说，青霉素在以下感染中是作为临床上的首选药物的：一是溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热等；二是肺炎链球菌感染，如肺炎、中耳炎、脑膜炎等；三是不产青霉素酶葡萄球菌感染；四是炭疽；五是破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染；六是梅毒、包括先天性梅毒；七是钩端螺旋体病；八是回归热、白喉等疾病，此外青霉素与氨基糖苷类药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎，也是临床上的首选项。 效果：大牌、老牌药物无差异 北京中医药大学东直门医院药学中心主任华国栋教授认为：“青霉素自被应用于临床之后，几十年来一直无愧于‘抗菌明星’的称号，一直拥有无法撼动的市场地位。”青霉素虽然能杀灭各种病菌，但对人体几乎没有毒性，因此是迄今为止在临床上应用最为广泛的抗生素。 西安交通大学医学院副主任药师董海燕曾介绍，一项研究显示，住院的肺炎儿童不论其是否接受了像头孢曲松钠或头孢噻肟这类“大牌”抗菌药物的治疗，还是像青霉素或氨苄青霉素这类“老牌”抗菌药物的治疗，都会产生一样的效果。而且，青霉素仍是溶血性链球菌感染、肺炎链球菌感染以及不产青霉素酶葡萄球菌感染的首选“经典”药物。 患者：有病用药应遵医嘱 北京中西医结合医院药剂科主任董涛表示：“在临床用药原则上，一直有‘能用低级的就不用高级的’之说。当然，这种‘高级’、‘低级’之分，并不指药物的疗效，而是指药物的‘新老程度’，抗生素的广谱、窄谱，一个医疗方案中用药品类的多少等等。青霉素作为一种抗菌药物，也有着自身的特征，它在临床上的适用性一直是很广泛的。所以，作为患者，在生病时一定要遵医嘱对症下药，切莫自以为是，要求医生使用一些所谓‘新牌的’‘先进的’抗菌药物。” 董涛表示，近些年来，就抗生素的临床应用而言，患者或患者家属经常会与医生‘商榷’，指着网上搜索来的一些信息，要求医生改变用药方案。实际上，有些疾病用青霉素治疗的作用就已经很好，但总有患者或患者家属希望用更高级的抗菌药物；甚至一些患者输液必用头孢菌素类，这种情况在平时几乎每天都会遇到。其中原因不外乎两点：一是大家对青霉素的作用“不求甚解”，认为是自己从小生病总用青霉素，这么多年了还用这样的老药，对青霉素无端地产生不信任感。二是主观地认为有病用药，越“贵”、或者说越“高级”的药疗效越好，副作用也一定越小。其实这些观念往往是十分错误的。 林俊岭教授则强调，青霉素在医疗领域的临床应用中做出了巨大的贡献，但随着青霉素应用范围的逐渐扩大，临床医生对此药药效的依赖性增大，早些年曾造成滥用抗生素现象的发生。过度使用药物会致使细菌出现耐药性，还会为患者带来不同程度的副作用。这也是一些患者排斥青霉素的重要原因。但是，临床合理用药事关疾病疗效甚至患者的健康安全，因此，患者对医生用药方案的尊重十分重要，也十分必要；切不可盲目自负，擅作主张，要求医生改变用药方案。 前瞻：青霉素研究进入“靶向时代” 当谈及青霉素这一“老牌抗菌名将”作用机制的研究近况和发展前景，华国栋教授介绍说：近年来，研究工作开展得广泛而又深入。就各方面的研究成果而言，截至目前可以划分为三个时期：一是基于青霉素临床效果的研究，二是基于细菌的形态学研究，三是基于靶向分子学的研究。” 华国栋教授还介绍说—— 第一阶段关于青霉素临床效果的研究。概括来说，这一阶段的主要研究成果体现在三个方面：一是发现青霉素对革兰阳性菌的作用效果要优于革兰阴性菌；二是发现青霉素对正在增殖的细菌杀菌效果较好，而对静止期的细菌无效；三是发现青霉素能够诱导细胞形态的改变。 第二阶段的主要研究成果是随着对细菌细胞壁组成成分的了解而取得的。细菌的形状是由细胞壁决定的。革兰阳性细胞壁由肽聚糖和胞壁酸构成，革兰阴性菌细胞壁由肽聚糖和外膜构成。青霉素能自由通过革兰阳性菌的细胞壁；而且，革兰阴性菌的细胞壁是进入革兰阴性菌的主要途径。此阶段的研究奠定了青霉素作为治疗革兰阴性球菌尤其是奈瑟菌属的首选药的临床地位。 近些年来，基于细菌细胞壁可以选择性透过青霉素的基础上，有关青霉素作用机制的研究发展到了基于靶向分子学的研究领域。其主要研究结果是阐明了青霉素的作用位点是青霉素结合蛋白。研究发现青霉素与不同细菌青霉素结合蛋白结合引起了细菌形态学改变。 华国栋教授还表示，此前，有研究发现了青霉素对细菌实施毁灭性攻击的一种新策略，利用青霉素靶向作用细菌细胞壁上的这种非必需酶类可以杀灭细菌的细胞，是一种有望帮助开发抵御细菌耐药性产生的新疗法。 华国栋教授说，青霉素是一种强大的抗生素，但其容易受到细菌耐药的影响。但这项研究揭示了青霉素对细菌的一种新型作用机制，或许还可以帮助我们寻找更多的靶向作用细胞壁的新药分子以及开发更多的治疗细菌性感染的疗法。 品质：一致性评价保证仿制药安全 据文献报道，日本有17.2%的医生和37.2%的患者不愿意使用仿制药，其原因主要与疗效和安全性的差异有关。因此，保证仿制药与原研制剂在治疗中具有相同的有效性和安全性就成为重中之重。 2015年8月18日，国务院印发的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，将“提高仿制药质量，加快仿制药质量一致性评价”作为改革药品审评审批制度的五大目标之一；以2016年3月5日国务院办公厅发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》为节点，国内以生物等效为目标的口服制剂一致性评价工作蓬勃开展；2017年12月CED一致性评价办公室又发布了《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)》，揭开了注射剂仿制药一致性评价的大幕。 注射剂一致性评价的壁垒和难度也要明显高于口服，国家药品审评中心（CDE）官网数据显示，目前仅有山东鲁抗医药一家的注射用青霉素钠通过了仿制药质量和疗效一致性评价。青霉素过评，为患者吃下一粒定心丸，能有效保障更多患者的用药需求。（刘志学）
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